การศึกษาชี้ให้เห็นถึงเอนไซม์และกระบวนการเผาผลาญที่จำเป็นสำหรับการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA

ในภาวะวิกฤติ นิวเคลียสจะเรียกเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระมาช่วยเหลือ สล็อตออนไลน์ นิวเคลียสที่มีการเผาผลาญเป็นการเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ที่ลึกซึ้งโดยมีความเกี่ยวข้องกับการวิจัยโรคมะเร็ง

จุดสรุป

นิวเคลียสของมนุษย์มีการเผาผลาญ ตามผลการศึกษาใหม่ทางชีววิทยาระบบโมเลกุลโดยนักวิจัยที่ CRG ในบาร์เซโลนาและ CeMM/มหาวิทยาลัยการแพทย์แห่งเวียนนาในสภาวะวิกฤติ เช่น ความเสียหายของ DNA ในวงกว้าง นิวเคลียสจะปกป้องตัวเองด้วยเครื่องจักรไมโตคอนเดรียที่เหมาะสมเพื่อดำเนินการซ่อมแซมอย่างเร่งด่วนที่คุกคามความสมบูรณ์ของจีโนมการค้นพบนี้แสดงถึงการเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ เนื่องจากนิวเคลียสได้รับการพิจารณาในอดีตว่าเฉื่อยทางเมแทบอลิซึม โดยนำเข้าความต้องการทั้งหมดผ่านห่วงโซ่อุปทานในไซโตพลาสซึมมะเร็งจี้เมแทบอลิซึมของเซลล์เพื่อการเติบโตอย่างอิสระ การค้นพบนี้สามารถช่วยชี้แนะแนวทางการวิจัยโรคมะเร็งในอนาคตได้ โดยนำเสนอเบาะแสใหม่ ๆ เพื่อเอาชนะการดื้อยาและในที่สุดการออกแบบวิธีการรักษาใหม่ ๆ

ข้อความหลัก

เซลล์ของมนุษย์ทั่วไปมีการเผาผลาญอาหาร ร้องคำรามด้วยปฏิกิริยาเคมีที่เปลี่ยนสารอาหารให้เป็นพลังงานและผลิตภัณฑ์ที่มีประโยชน์ซึ่งช่วยค้ำจุนชีวิต ปฏิกิริยาเหล่านี้ยังสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา ซึ่งเป็นผลพลอยได้ที่เป็นอันตราย เช่น ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ซึ่งสร้างความเสียหายให้กับโครงสร้าง DNA เช่นเดียวกับออกซิเจนและน้ำที่กัดกร่อนโลหะและก่อตัวเป็นสนิม การที่อาคารพังทลายจากผลสะสมของสนิม สายพันธุ์ออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยาได้คุกคามความสมบูรณ์ของจีโนมเซลล์ได้รับการพิจารณาให้สมดุลความต้องการพลังงานอย่างละเอียดอ่อนและหลีกเลี่ยงความเสียหายของดีเอ็นเอโดยมีกิจกรรมการเผาผลาญภายนอกนิวเคลียสและภายในไซโตพลาสซึมและไมโตคอนเดรีย เอ็นไซม์ต้านอนุมูลอิสระถูกนำมาใช้เพื่อซับออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาที่แหล่งกำเนิดก่อนที่พวกมันจะไปถึง DNA ซึ่งเป็นกลยุทธ์การป้องกันที่ปกป้องนิวคลีโอไทด์ประมาณ 3 พันล้านนิวคลีโอไทด์จากการกลายพันธุ์ที่อาจก่อให้เกิดหายนะ หากความเสียหายของ DNA เกิดขึ้น เซลล์จะหยุดชั่วขณะและดำเนินการซ่อมแซม สังเคราะห์โครงสร้างใหม่และเติมเต็มช่องว่าง

แม้จะมีบทบาทสำคัญของเมแทบอลิซึมของเซลล์ในการรักษาความสมบูรณ์ของจีโนม แต่ก็ยังไม่มีการศึกษาอย่างเป็นระบบและเป็นกลางว่าการรบกวนเมตาบอลิซึมส่งผลต่อความเสียหายของ DNA และกระบวนการซ่อมแซมอย่างไร สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง ซึ่งโดดเด่นด้วยความสามารถในการจี้กระบวนการเมตาบอลิซึมเพื่อการเติบโตอย่างอิสระ

ทีมวิจัยที่นำโดย Sara Sdelci ที่ Center for Genomic Regulation (CRG) ในบาร์เซโลนา และ Joanna Loizou ที่ CeMM Research Center for Molecular Medicine ของ Austrian Academy of Sciences ในเวียนนา และ Medical University of Vienna ได้จัดการกับความท้าทายนี้โดยดำเนินการต่างๆ การทดลองเพื่อระบุว่าเอนไซม์และกระบวนการเมตาบอลิซึมใดที่จำเป็นต่อการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ของเซลล์ ผลการวิจัยได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Molecular Systems Biology

นักวิจัยทดลองกระตุ้นความเสียหายของ DNA ในเซลล์ของมนุษย์โดยใช้ยาเคมีบำบัดที่เรียกว่า etoposide Etoposide ทำงานโดยการทำลายสาย DNA และปิดกั้นเอนไซม์ซึ่งช่วยซ่อมแซมความเสียหาย น่าแปลกที่การกระตุ้นความเสียหายของ DNA ส่งผลให้เกิดการสร้างและสะสมออกซิเจนในนิวเคลียส นักวิจัยตั้งข้อสังเกตว่าเอนไซม์ทางเดินหายใจระดับเซลล์ ซึ่งเป็นแหล่งสำคัญของสายพันธุ์ออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยาได้ ย้ายจากไมโตคอนเดรียไปยังนิวเคลียสเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอ

การค้นพบนี้แสดงถึงการเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ในชีววิทยาระดับเซลล์ เนื่องจากบ่งชี้ว่านิวเคลียสมีการเผาผลาญอาหารที่ใดมีควัน ที่นั่นมีไฟ และที่ใดมีออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา ที่นั่นมีเอนไซม์เมตาบอลิซึมทำงานอยู่ ในอดีต เราเคยคิดว่านิวเคลียสเป็นออร์แกเนลล์เฉื่อยในการเผาผลาญที่นำเข้าความต้องการทั้งหมดของมันจากไซโตพลาสซึม แต่การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าเมแทบอลิซึมประเภทอื่นมีอยู่ในเซลล์และพบในนิวเคลียส"ดร. Sara Sdelci ผู้เขียนที่เกี่ยวข้องของการศึกษาและหัวหน้ากลุ่มที่ศูนย์ควบคุมจีโนมการตรวจชิ้นเนื้อในลมหายใจ®: คู่มือฉบับสมบูรณ์ eBook บทนำ เกี่ยวกับการตรวจชิ้นเนื้อในลมหายใจ รวมถึงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ เทคโนโลยี การใช้งาน และกรณีศึกษา

ดาวน์โหลดฉบับล่าสุด

นักวิจัยยังใช้ CRISPR-Cas9 เพื่อระบุยีนการเผาผลาญทั้งหมดที่มีความสำคัญต่อการอยู่รอดของเซลล์ในสถานการณ์นี้ การทดลองเหล่านี้เผยให้เห็นว่าเซลล์สั่งให้เอนไซม์ PRDX1 ซึ่งเป็นเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระที่ปกติพบในไมโทคอนเดรีย ให้เดินทางไปยังนิวเคลียสและกำจัดออกซิเจนที่มีปฏิกิริยาอยู่เพื่อป้องกันความเสียหายเพิ่มเติม นอกจากนี้ยังพบว่า PRDX1 สามารถซ่อมแซมความเสียหายโดยการควบคุมความพร้อมของเซลล์ของแอสพาเทต ซึ่งเป็นวัตถุดิบที่มีความสำคัญต่อการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของ DNA

"PRDX1 เป็นเหมือนหุ่นยนต์ทำความสะอาดสระน้ำ เป็นที่ทราบกันดีว่าเซลล์ต่างๆ ใช้มันเพื่อทำให้ภายในของพวกมัน "สะอาด" และป้องกันการสะสมของสิ่งมีชีวิตที่มีปฏิกิริยากับออกซิเจน ซึ่งไม่เคยมีมาก่อนในระดับนิวเคลียร์ นี่เป็นหลักฐานว่าในสภาวะวิกฤต นิวเคลียสตอบสนองโดยการปรับเครื่องจักรไมโตคอนเดรียให้เหมาะสมและกำหนดนโยบายอุตสาหกรรมอย่างรวดเร็วในกรณีฉุกเฉิน" ดร. สเดลซีกล่าว

การค้นพบนี้สามารถเป็นแนวทางในการวิจัยโรคมะเร็งในอนาคตได้ ยาต้านมะเร็งบางชนิด เช่น etoposide ที่ใช้ในการศึกษานี้ ฆ่าเซลล์มะเร็งโดยทำลาย DNA และยับยั้งกระบวนการซ่อมแซม หากความเสียหายสะสมมากพอ เซลล์มะเร็งจะเริ่มกระบวนการทำลายตัวเองโดยอัตโนมัติ

ในระหว่างการทดลอง นักวิจัยพบว่าการกำจัดยีนเมแทบอลิซึมที่มีความสำคัญต่อการหายใจของเซลล์ ซึ่งเป็นกระบวนการที่สร้างพลังงานจากออกซิเจนและสารอาหาร ทำให้เซลล์ปกติที่แข็งแรงสามารถต้านทานต่ออีโทโพไซด์ได้ การค้นพบนี้มีความสำคัญเนื่องจากเซลล์มะเร็งจำนวนมากเป็นไกลโคไลติก ซึ่งหมายความว่าแม้ในที่ที่มีออกซิเจน เซลล์เหล่านี้ก็ยังสร้างพลังงานได้โดยไม่ต้องทำการหายใจระดับเซลล์ ซึ่งหมายความว่า etoposide และเคมีบำบัดอื่นๆ ที่มีกลไกคล้ายคลึงกัน มีแนวโน้มที่จะมีผลจำกัดในการรักษาเนื้องอกไกลโคไลติก

ผู้เขียนงานวิจัยเรียกร้องให้มีการสำรวจกลยุทธ์ใหม่ๆ เช่น การรักษาแบบคู่ที่รวม etoposide เข้ากับยาที่กระตุ้นการสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนที่มีปฏิกิริยาเพื่อเอาชนะการดื้อยาและฆ่าเซลล์มะเร็งได้เร็วขึ้น พวกเขายังตั้งสมมติฐานว่าการรวม etoposide เข้ากับสารยับยั้งกระบวนการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์สามารถกระตุ้นผลกระทบของยาโดยการป้องกันการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA และทำให้เซลล์มะเร็งทำลายตัวเองได้อย่างถูกต้อง

ดร. Joanna Loizou ผู้เขียนที่เกี่ยวข้องและหัวหน้ากลุ่มที่ศูนย์การแพทย์ระดับโมเลกุลและมหาวิทยาลัยการแพทย์แห่งเวียนนา เน้นย้ำถึงคุณค่าของการใช้แนวทางที่ขับเคลื่อนด้วยข้อมูลเพื่อเปิดเผยกระบวนการทางชีววิทยาใหม่ "ด้วยการใช้เทคโนโลยีที่เป็นกลาง เช่น การคัดกรอง CRISPR-Cas9 และเมแทบอโลมิกส์ เราได้เรียนรู้เกี่ยวกับกระบวนการซ่อมแซม DNA และเมแทบอลิซึมของเซลล์พื้นฐานสองกระบวนการที่เกี่ยวพันกัน การค้นพบของเราชี้ให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายทั้งสองเส้นทางในมะเร็งอาจปรับปรุงผลการรักษาสำหรับผู้ป่วยได้อย่างไร